叶定伟教授：中期癌内科治疗进展盘点

将近年来要务男性腺癌的发病领军迅速上升，后半期腺癌牵涉到重新的分配或者顶多顽强抵抗是现有腺癌放射治疗的难点。随着分子生物学的迅速发展，精准自然科学的迅速推进，大量新的药早就迅速被开发并进入病理，后半期腺癌病变的生存环境结节病迅速被改进。本文就2019年度后半期腺癌放射治疗科技领域的一些重要数据数据分析实质性作一盘点。

雄激素受体（androgen receptor, AR）类似物放射治疗

▍LATITUDE数据数据分析

LATITUDE是评价阿比特龙另加泼尼松和雄激素剥夺放射治疗（androgen deprivation therapy，ADT）的经常性生存环境结果和兼容性的III期病理试验。终期将近期阿比特龙牵头强的松+ ADT对比ADT放射治疗在冠心病顶多敏感腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能总体生存环境想想得到。

中所位随访51.8个月底（47.2-57.0月底），随访捕捉到到618实有幸存者暴力事件（阿比特龙另加泼尼松小组 vs. 泼尼松小组：275 vs. 343实有）。与泼尼松小组比起，阿比特龙另加泼尼松小组的总生存环境（overall survival，OS）微小极短（中所位53.3月底，95％CI：48.2-不曾曾达到）（HR=0.66，95％CI：0.56-0.78，p

最常见的3-4级妨碍暴力事件是高血压[阿比特龙另加泼尼松小组为125实有（21％），而对照小组为60实有（10％），对照小组改以阿比特龙另加泼尼松放射治疗的72实有病变中所有3实有（4％）]和低血钾综合症[70 （12％）vs. 10（2％） vs. 2（3％）][1]。

专题报道

既往对于mCSPC病变的放射治疗主要是采用ADT牵头奥利他赛化学疗法等方案，但是这一放射治疗方案会伴随较微小的流行病学妨碍反应，以外病变的依赖性较差。在LATITUDE数据数据分析的数据分析中所，ADT放射治疗的改进另申请加入阿比特龙牵头泼尼松可总体改进mCSPC病变OS和具体方法无实质性生存环境（rPFS），阿比特龙牵头泼尼松小组在推延化学疗法开始短时间及在此之后其他药品放射治疗短时间上都有着总体意义，并且兼容性可视。这些结果支持高危mCSPC病变可用阿比特龙另加泼尼松作为初始标准放射治疗方案。

此外亚小组数据分析的将近期，阿比特龙牵头强的松+ADT放射治疗对于高负重mCSPC病变OS想想得到总体，但对于低负重mCSPC病变对比ADT放射治疗不能总体想想得到，这也提示病理护士须要根据病变的具体上述情况拟定合适的放射治疗方案。

AR截断放射治疗

▍PROSPER数据数据分析

PROSPER试验是分析报告奎杂鲁胺在无重新的分配顶多顽强抵抗腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）病变中所和兼容性的III期病理试验，中后期数据数据分析表明做奎杂鲁胺放射治疗可以使无重新的分配CRPC病变生存环境想想得到，2019年《Lancet oncology》更换的了其次要数据数据分析终点肿胀实质性短时间和与健康具体的境遇密度分析报告的结果，数据数据分析将近期奎杂鲁胺不仅可以极短病变生存环境短时间，同时还尽可能极短病变肿胀实质性短时间及境遇密度仿真量化短时间。

通过BPI-SF肿胀导致程度分析报告有着病理意义的肿胀实质性短时间将近期奎杂鲁胺小组病变无肿胀实质性短时间比临床实验极短（中所位36.83月底，95％CI：34.69-不曾曾达到）（HR=0.75，95％CI：0.57-0.97，p=0.028）。

进一步的数据分析将近期奎杂鲁胺小组病变的境遇密度仿真量化短时间相对于对照小组也总体极短（奎杂鲁胺小组vs.临床实验小组，22.11月底vs.14.75月底，HR=0.75，95％CI：0.63-0.90，p=0.0013）[2]。

▍SPARTAN数据数据分析

SPARTAN III期数据数据分析将近期做新的一代雄激素受体药物阿里斯鲁胺放射治疗后无重新的分配CRPC病变牵涉到远处重新的分配或幸存者的风险降低了72％（HR=0.28，p

病患做阿里斯鲁胺放射治疗的中所位短时间为25.7个月底，临床实验小组中所位放射治疗短时间为11.5个月底。与临床实验小组比起，阿里斯鲁胺放射治疗小组在PFS2方面继续维持占优（HR=0.5，95％CI：0.39-0.63，p

在中所位随访32个月底时，阿里斯鲁胺小组中所由于病综合症实质性和妨碍暴力事件避免的服用领军共五27.3％和12.7％，在临床实验小组中所为73.4％和8.4％；更换的随访1年后阿里斯鲁胺小组中所放射治疗具体紧急妨碍反应的牵涉到领军不曾牵涉到总体变化[3]。

▍TITAN数据数据分析

阿里斯鲁胺可用放射治疗mCSPC的III期病理试验TITAN也于2019年发布新的闻了令人振奋的结果，2019年9月底阿里斯鲁胺获FDA同意可用冠心病顶多诱因腺癌的放射治疗。TITAN试验中所，CSPC病变被随机分配至做阿里斯鲁胺（240 mg/d）或临床实验放射治疗。共有525实有病变做阿里斯鲁胺另加ADT的放射治疗，527实有做临床实验另加ADT的放射治疗。

入小组病变中所位年岁为68岁，16.4％的病变做了切除术或MRI；10.7％的病变曾做过奥利他赛放射治疗；62.7％病患为高负重，37.3％病患为低负重。

第一次中所期数据分析平均随访短时间为22.7个月底，阿里斯鲁胺小组和临床实验小组在24个月底无具体方法实质性生存环境的病变百分比共五68.2％和47.5％（无具体方法实质性或幸存者HR=0.48，95％CI：0.39-0.60，p

阿里斯鲁胺小组3级或4级妨碍暴力事件的牵涉到领军为42.2％，临床实验小组为40.8％，皮疹较多见于阿里斯鲁胺小组，但共同点的副起着无微小差异[4]。

▍ARAMIS数据数据分析

2019年7月底FDA同意曾达洛鲁胺可用放射治疗非冠心病CRPC病变，这主要是基于ARAMIS的III期病理试验结果。ARAMIS试验合计归属于1509名非冠心病CRPC病变，在曾达首次捕捉到终点的数据分析中所曾达洛鲁胺小组无重新的分配实质性短时间为40.4个月底，临床实验小组为18.4个月底（HR=0.41, 95%CI：0.34-0.50，p

两小组在放射治疗期间牵涉到频领军成比例5％或3级以上的妨碍暴力事件的牵涉到领军相同，除疲倦均的暴力事件牵涉到领军均低于10％，提示曾达洛鲁胺有着较好的兼容性[5]。

专题报道

AR在促进腺肿瘤的放缓、抑制腺肿瘤的细胞核幸存者起着重要的起着，即使腺癌病变对顶多放射治疗出现依赖性，AR亦能发挥起着，AR回波转导移动式仍然是实质性期腺癌的数据数据分析热点。

奎杂鲁胺作为最早获批上市的AR截断药品，其和兼容性已获短时间检验，现有很多针对奎杂鲁胺的头对头的试验或者牵头本品放射治疗后半期腺癌的病理试验早就透过中所，盼望能为病变带来更多布道。

AR截断放射治疗新的的突破主要是阿里斯鲁胺和曾达洛鲁胺两个药品，分别可用mCSPC病变的放射治疗以及非冠心病CRPC病变的放射治疗，为病理护士根据病变的形态上述情况同样合适的本品提供了更多同样，使病变想得到生存环境想想得到或高度集中复发的良机。中后期试验提示曾达洛鲁胺对血脑屏障的渗透性低，对A型γ-氨基丁酸的同样性也低，曾达洛鲁胺与阿里斯鲁胺和奎杂鲁胺比起，潜在的毒性起着更小，盼望尽可能有更多的病变尽可能从放射治疗中所想想得到。

此外，国产AR截断药品HC-1119放射治疗mCRPC的III期病理试验也早就招募中所，让我们拭目以待。

免疫须将药物

▍CheckMate 650数据数据分析

纳武利利是他汀是针对某类幸存者受体（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆抗体，可阻止PD-L1与活化T细胞核上的PD-1相结合，从而使免疫反应攻击腺肿瘤。

今年披露的纳武利利是他汀牵头Ipilimumab放射治疗奥利他赛不曾化学疗法前/化学疗法后实质性的mCRPC的II期CheckMate 650病理试验随访6个月底后的数据分析结果提示，不曾可用化学疗法直接可用该小组合的病变与可用化学疗法后再继续用该小组合的病变实证纾缓领军（objective response rate，ORR）共五26％和10％。PD-L1≥1％、DNA重击复建（DDR）、就是指重小组缺点或中所位突变负担的病变的ORR低。放射治疗小组和对照小组中所3-4级放射治疗具体的妨碍暴力事件牵涉到领军共五39％和51％，5级暴力事件各1实有

[6]。

▍KEYNOTE-199数据数据分析

2019年披露的KEYNOTE-199中所期捕捉到将近期里斯博利珠他汀有着一定的抗活性和病综合症高度集中领军，兼容性也相对理想，有希望捕捉到到病变OS想想得到。KEYNOTE-199数据数据分析归属于的mCRPC病变被可分3小组：C1入小组133实有有符合RECIST标准可测定结膜、PD-L1阳性的病变，C2入小组66实有有可测定结膜、PD-L1形容词的病变，C3入小组了59实有有着不作测的肩胛骨结膜的病变。

截至2018年8月底21日，三小组中所位随访短时间共五为C1小组9.5 个月底、C2小组7.9 个月底和C3小组14.1个月底。ORR（95％CI）C1小组为5％（2-11）、C2为3％（

专题报道

免疫须将是免疫反应中所的有毒或色氨酸分子，免疫须将尽可能阻止宿主免疫反应对腺肿瘤作出反应。色氨酸须将分子的阻滞尽可能转录免疫反应查杀细胞核，已成为腺结核病免疫疗法的新的小分子。

在FDA同意PD-1药物里斯博利珠他汀可用存在错配复建（mismatch repair，MMR）其会的任何小组织学后，里斯博利珠他汀被可用放射治疗MMR缺乏和/或高微卫星不维持稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病变。

KEYNOTE-199的中后期试验结果初步提示里斯博利珠他汀在mCRPC病变中所可能使病变生存环境想想得到，并且安全可视。中后期的病理试验显示免疫须将药物基本上疗法在腺癌病变中所的病理想想得到有限，这可能是由于免疫学上“冷”微环境所致，免疫须将药物与其他药品牵头应用放射治疗后半期腺癌的病理试验也早就透过中所。

纳武利利是他汀牵头Ipilimumab放射治疗奥利他赛不曾化学疗法前/化学疗法后实质性的mCRPC的II期病理试验提示在特定亚群中所ORR低，也给病理护士提示须要根据病变的特定遗传物质表曾达趋小组病变，采取更精细化的放射治疗方法，使病变尽可能从放射治疗中所想想得到。

核苷酸天冬氨酸二磷酸核糖酵素（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）药物

▍PROFOUND数据数据分析

PROFOUND试验是对比乔尔梅拉与奎杂鲁胺/阿比特龙放射治疗就是指重小组复建（homologous recombination repair，HRR）遗传物质缺点mCRPC的III期数据数据分析，2019年ESMO开会披露了其最新的数据数据分析结果。数据数据分析共入小组了387实有mCRPC病变，这些病变的HRR遗传物质牵涉到突变、且在做激素制剂放射治疗后复发实质性。将数据数据分析对象按照遗传物质突变上述情况可分两个队伍列（A队伍列名BRCA1/2、ATM突变病变；B队伍列名其他遗传物质突变病变），每个队伍列的病变随机可分2小组，试验小组做乔尔梅拉（300mg/bid）或对照小组做阿比特龙或奎杂鲁胺牵头强的松放射治疗。

数据分析结果提示队伍列A两小组病变的中所位rPFS为7.39个月底vs.3.55个月底，曾达到6个月底rPFS的病变比实有为59.76% vs.22.63%，曾达到12个月底rPFS的病变比实有为28.11% vs.9.4%。两小组病变透过既有数据分析显示试验小组和对照小组中所位rPFS共五5.82个月底和3.52个月底。在A队伍列中所，两小组病变共五的ORR为33.3% 和2.3%，肿胀实质性短时间为不曾曾达到和9.92个月底，中所位OS共五18.5个月底和15.11个月底。乔尔梅拉小组最常见的3级及以上妨碍反应有：高血压（21.5%）、疲倦/乏力（2.7%）、腹泻（2.3%）、呼吸困难（2.3%）、尿路感染（1.6%）、焦虑（1.2%）、食欲下降（1.2%）、腹泻（0.8%）、背痛（0.8%）、关节痛（0.4%）[8]。

▍KEYNOTE-365数据数据分析

KEYNOTE-365是分析报告mCRPC病变做里斯博利珠他汀牵头乔尔梅拉放射治疗的兼容性和的1b/2期病理试验。该试验所归属于病患在将近6月底内分析报告符合特异性抗原（PSA）实质性或肩胛骨骼或软小组织的具体方法实质性。

中所位随访短时间为11个月底，41实有做放射治疗的病变中所位年岁为69岁，PD-L1阳性领军为 27％，皮肉重新的分配比实有为42％，存在RECIST可测定结膜的比实有为68％，无病变存在就是指重小组。39名（95％）病患出现与放射治疗具体的妨碍暴力事件牵涉到，最常见的妨碍暴力事件（≥30％）为高血压（37％）、疲倦（34％）和焦虑（34％）。21名（51％）病患出现3-5级放射治疗具体的妨碍暴力事件。有2实有幸存者，有1实有与放射治疗有关（理由不曾知）[9]。

专题报道

PARP是一种与 DNA 重击复建具体的核内蛋白质，通过对 DNA 遗传物质或双链重击的识别相结合完成对 DNA 重击回波移动式的抑制，参与遗传物质扩增、酪氨酸适度、增殖、维持染色体维持稳定等过程。乔尔梅拉为口服PARP药物，能增另加 PARP-DNA 复合物的形成，从而阻滞PARP抑制的DNA重击复建，冲击细胞核周期性，避免细胞核幸存者。

现有乔尔梅拉已获批可用BRCA1/2遗传物质突变的后半期卵巢腺癌和乳腺腺癌的放射治疗。比起于做奎杂鲁胺或阿比特龙放射治疗，存在BRCA1/2和/或ATM突变及有任何HRR具体遗传物质改变的mCRPC病变做乔尔梅拉放射治疗后总体提高rPFS、ORR及至肿胀实质性短时间，提示这类特殊病变亚群有可能从放射治疗中所想想得到，且病变总体依赖性良好，其在腺癌中所的兼容性与其他腺结核病的兼容性基本一致。

乔尔梅拉牵头里斯博利珠他汀、阿比特龙等放射治疗mCRPC的病理试验也早就透过中所，对比单药乔尔梅拉放射治疗，牵头本品的妨碍反应须关注，在保障兼容性和持续性的必要条件下，纾缓本品妨碍反应尽可能提高病变本品的依从性，从而影响结节病。

说明了

在过去的几年中所已有数种新的药通过更快审批可用后半期腺癌的放射治疗，给后半期腺癌病变迅速带来希望。随着放射治疗同样的增另加，迫切须要对放射治疗同样透过改进，现有很多头对头的病理试验早就透过中所，尽可能聘请病理护士同样优于的本品方案及顺序。精准自然科学的发展也尽可能帮助病理护士根据病变形态遗传物质型的基本特征同样合适的放射治疗方案，改进后半期腺癌病变的病理结节病。

概述

[1]Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2]Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3]Small EJ, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Updated ysis of progression-free survival with first subsequent therapy (PFS2) and safety in the SPARTAN study of apalutamide (APA) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):144.

[4]Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5]Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6]Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[7]Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[8]Hussain M, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore ND, Sandhu S, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology. 2019;30(Issue Supplement_5):LAB12.

[9]Yu EY, Massard C, Retz M, Tafreshi A, Galceran JC, Hammerer P, et al. Keynote-365 cohort a: Pembrolizumab (pembro) plus olaparib in docetaxel-pretreated patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):145.