Science：癌症免疫疗法新途径——VISTA

虽然飞翼需要强大的免疫催化来对促接种，但神经系统也需要控制这种催化的强度，以免对肥胖症一个组织引致伤害。在过去10年里，加拿大发现者Randolph Noelle名誉教授制作组已经注意到了许多被神经系统用来“缓和”免疫催化的分子结构。不过，尽管这些被统说是“同列持续性缓冲区恒定生功用体”的分子结构通常是必要的，需要通过恒定T细胞核对自身促原的免疫催化来受限制自身免疫的演进，但它们也都会像“刹车”一样受限制神经系统对抗体核的攻击。VISTA就是这类同列持续性缓冲区恒定生功用体中会的一种, 在前列腺癌免疫抑制关键作用中会起着主导关键作用。

VISTA全统说是V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被注意到的其它在诱导的T红细胞核上强调的同列持续性缓冲区恒定生功用体不尽相同，VISTA是一种在naïve T红细胞核上强调的抑制关键作用持续性酪氨酸。原本较早事实得出结论，敲除VISTA性状都会稍稍上调T细胞核激活的促免疫力。

在1年底17日月所公开发表于Science新闻周刊上的一项研究者中会，Noelle名誉教授制作组大幅度调查了VISTA在维持naïve T细胞核心碎和耐受不足之处的机制[1]。

研究者注意到，VISTA的性状缺少都会加剧naïve T细胞核亚群的重新分布：心碎（不活动）亚群显著减少，记忆样激活T细胞核亚群增加。在欠缺固有VISTA强调的意味著，naïve T细胞核在各部位遗传学和转录水振观感为都会对T细胞核酪氨酸和细胞核生功用体刺激产生更强的作出反应。VISTA性状缺少或用促体截断VISTA都会加剧促原特异持续性T细胞核显著扩增以及耐受持续性增大。不过，在炎症条件下，VISTA在促原特异持续性T细胞核上的强调增大，其受限制 naïve T细胞核作出反应的并能都会消失。研究者者们视为，这些注意到得出结论，VISTA是naïve T细胞核一个独特的同列持续性缓冲区酪氨酸。

Noelle名誉教授回应，VISTA不太可能是恒定前列腺癌和自身免疫持续性结核病中会免疫催化一个有价值的途径。就像其它同列持续性缓冲区恒定生功用体一样，在前列腺癌中会截断VISTA不太可能都会弱化宿主产生促特异持续性免疫催化的并能。

事实上，以外，较早抗病毒VISTA的药功用离开临床实验者阶段，如CA-170。

CA-170是一款可选择持续性抗病毒PD-L1和VISTA的用药小分子结构双重拮促剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1有着雷同的结构，两者都是T细胞核机制的有效抑制关键作用生功用体。原本较早动功用研究者得出结论，PD-1/PD-L1相互关键作用以及VISTA的协同截断可改善某些基本概念中会的促催化[2]。临床前原始数据推断，CA-170在多种基本概念中会观感出有了类似PD-1或VISTA促体的促关键作用，且毒理学研究者证明其是安全的。

2年底6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并积极参与一项IIb/III期随机研究者，在约240同上非楔形非小细胞核肺癌(nsNSCLC)患儿中会评估CA-170协同放化疗的。上周，Aurigene曾在EMSO上公开发表CA-170病人多种类型（之外nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子研究者”的临床原始数据。研究者结果推断，与各种PD -1/PD-L1促体相比，CA-170在nsNSCLC患儿中会推断出有了良好的安全持续性和有效持续性。原始数据全力支持CA-170有不太可能成为nsNSCLC的病人可选择。

除了小分子结构CA-170，Curis还在本年度1年底从ImmuNext公司获得了开发和商业化使用前列腺癌病人的VISTA促体的独家在世界上权利，之外ImmuNext的后来居上锂CI-8993（原本为JNJ-61610588）——一款位处临床阶段的VISTA单促。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen技术开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床实验者，在Ia期试验中会评估其病人晚期实体瘤的安全持续性、药代力学和药效学。研究者招募了12同上患儿，其中会1同上患儿出有现了与细胞核生功用体释放综合征系统持续性的静脉静脉注射受限制类药功用。在此之后，Janssen可选择结束研究者，ImmuNext重新获得了对CI-8993的控制权。根据月所的协议，Curis开发计划在2020年重设CI-8993的Ia/Ib期研究者。

VISTA也被统说是PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同义功用），年所于2011年3年底由Noelle名誉教授制作组注意到。公开发表于Journal of Experimental Medicine新闻周刊上的学术论文洞察，VISTA是同列恒定T细胞核催化的一种新型免疫恒定分子结构，不太可能在自身免疫的演进以及前列腺癌免疫监视中会发挥着关键作用[3]。同年7年底，耶鲁大学陈列室振名誉教授制作组在The Journal of Immunology新闻周刊上公开发表的一项研究者说是，他们注意到了PD-1H（在此之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在活体多种一个组织（之外脾脏、心脏、大脑、肺、脊柱、肝脏、睾丸等）中会以及造血细胞核表面较广强调[4]。

此后，年初有与VISTA（PD-1H）系统持续性的研究者公开发表。两三年前，思坦维在开发PD-1促体的同时关心到了VISTA（PD-1H）这个免疫恒定分子结构，并启动系统持续性促体的开发。然而，由于原本以前未鉴定出有VISTA（PD-1H）的共价键或酪氨酸，针对该途径的药功用开发临时工受到了一定的阻碍。不过，近两年，发现者们美联社了一些系统持续性进展。同上如，2018年9年底，来自R&D Systems公司的研究者人员率先美联社了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA闭环抑制关键作用生功用T细胞核机制[5]。而2019年10年底，来自BMS的制作组在一篇Nature学术论文中会洞察，VISTA（PD-1H）在酸持续性pH条件下（如微生存环境中会一样）可选择持续性地参与和抑制关键作用T细胞核，而VISTA胞外域边沿的多个赖氨酸(histidine)残基激活其与粘附和共抑制关键作用酪氨酸（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择素糖蛋白共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)转化。研究者还证实，在酸持续性生存环境下可选择持续性截断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互关键作用的促体没法在体内完胜VISTA激活的免疫抑制关键作用[6]。

除了这些注意到，陈列室振名誉教授及其密友本年度1年底在PNAS新闻周刊上公开发表了一项不可或缺成果，洞察了生功用VISTA(PD-1H)胞外域晶体（像素1.9 Å），并重点研究者了VISTA(PD-1H)特征结构对其机制的贡献，这些注意到对以后的药功用开发有着不可或缺指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该都会愈发受关心，且是一个有意思的途径。前期研究者推断，抗病毒VISTA（PD-1H）的促体转化位点不尽相同不太可能都会造成了实际上相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）抑制关键作用免疫催化，另一种是抑制关键作用VISTA（PD-1H）激活免疫催化。对VISTA（PD-1H）共价键或酪氨酸的认识愈发细致将有利后续的药功用开发。究竟该途径最终能不能无毒，要不同能否筛选出有“适当的促体”。尽管以外这一信息技术还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）促体相结合病人自身免疫持续性结核病的潜质（多余：陈列室振名誉教授制作组2019年12年底公开发表在Science Translational Medicine上的一篇研究者注意到，给性疾病基本概念活体静脉注射PD-1H愤怒持续性促体后，活体不仅确诊时间延迟，皮肤结核病也得以缓和[8]），也有促的努力，因此，是一个值得在此之后探究和跟进的途径。

系统持续性学术论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（缺少：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（缺少：Science）

3# 涎腺腺样囊持续性癌中会cyclin+D1、p27、Ki67强调的研究者

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（缺少：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（缺少：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（缺少：ImmuNext）

7# 陈列室振制作组连射两文美联社PD-1H免疫抑制关键作用闭环在自身免疫病中会的关键作用